От праисторически времена хората използват наличните технологии за собствени, често изключително разрушителни цели.
Множество фактори смущават изучаването на историята на биологичните оръжия, която е част от тази на медицината. Сред тях са тайната около местоположението им, трудности, породени от твърдения за започване на умишлена биологична атака, липса на надеждни микробиологични и епидемиологични данни за предполагаеми опити за нападения, както и използване на твърдения за злоупотреба с биологичните оръжия.
Един от начините, чрез които е функционирала ранната употреба на биологични оръжия в медицинската история, е замърсяването на водата с животински трупове, които предизвикват заболявания. Друга древна тактика е да се позволи на врага да премине в райони, ендемични за някои инфекциозни агенти. След заразяване боеспособността на хората намалява, което позволява на противниковата армия да премине безпрепятствено до новите територии.
Например картагенският лидер (Ханибал) е историческа личност, използвала ранните биологични оръжия (каквито са змийските токсини) в морската битка между Еримедон и Крал Евмен от Пергам през 184 г. пр. Хр. Ханибал наредил глинени гърнета, пълни със змии, специално подготвени да се хвърлят върху палубите на пергамските кораби. При удара от изстрелването на гърнетата се чупили, освобождавайки на палубата живи разгневени змии сред вражеските моряци. Картагенците несъмнено се възползвали от последвалата паника и хаос, за да спечелят битката.
Един от най-известните ранни методи за употреба на биологично оръжие е хвърлянето на заразени трупове над стените на обсадените градове. След избухването на войната между генуезците и монголите през 1343 г. се случило именно това. Оспорван бил контролът между двете страни на доходоносния търговски керванен път от Черно море до Ориента. Монголите предприели обсада на Кафа (по това време генуезка колония) в Крим. Чумата по-късно известна като Черната смърт, се разпространява от Далечния изток, достигайки Крим през 1346. Монголите били сериозно засегнати и се принудили да вдигнат обсадата. Като прощални изстрели те запратили "планини от мъртви" през стената на града. Най-вероятно използвали за целта требушети с надеждата, че "непоносимата воня ще убие всички вътре." Мълниеносно се разпространило огромно огнище на чума в града. Въвеждането на чумата в града от труповете на умрелите дало резултат, превръщайки този акт в тактически успешна биологична атака. Според някои историци на медицината, това е биологично най-правдоподобната причина за източника и разпространението на черната смърт. Въпреки че в исторически план преобладаващият начин за предаване на чума е чрез ухапвания от бълхи, които са заразени с причинителя става ясно, че пряко предаване може да стане и чрез контакт със заразени трупове (в около 20% от случаите, източникът на инфекцията може да се обясни епидемиологично именно така).
Едрата шарка е също особено опустошително за американските индианци заболяване, пренесено непреднамерено от колонизаторите. Катастрофалното заразяване с едра шарка в империята на ацтеките по време на експедицията "Narváez" през 1520 г.,както и последващото разпространение на заболяването в Перу преди инвазията на Писаро в империята на инките изиграва важна роля в завладяването на двете империи.
През 1763 г. се провели серия от атаки между американските индианци и новопостроените британски укрепления по протежение на западната граница. Те са останали в историята с името въстанието "Понтиак". Огнище на едра шарка във Форт Пи предоставило възможност да се вземе надмощие над американските индианци, които проявявали "изключителна чувствителност към това заболяване". На 24 май 1763 Уилям Трент, местен лидер на милицията, пише за действията на капитан Екюие, командир от Форт Пит: "Дадохме им Одеяла и кърпи от болница "Smallpox Hospital". Надявам се, че ще има желания ефект."
Впоследствие (през юли 1763) Сър Джефри Амхърст, който е британският командир на силите на американските колонии също разработва подобен план с полковник Хенри Боукет. Очевидно са запознати с последствията във Форт Пит. Вследствие на тези действия епидемия от едра шарка настъпила сред индианците от долината на река Охайо. Въпреки това е трудно да се оцени успехът от тактическата биологична атака капитан Екюие, защото едрата шарка се предала при контакти и между колонизаторите  от Нова Англия и Юга.

Раждането на науката бактериология през 19 век предоставя научната техническа основа за създаването на съвременни програми за разработка на биологични оръжия, чиито жертви са описани от историци на медицината.  Хагските конвенции от 1899 и 1904 забраняват използването на "отрова или отровни оръжия", въпреки че изричната употреба на микробиологични оръжия не е конкретно упомената. Германия започва първата известна научна, държавно спонсорирана програма за разработване на биологични оръжия по време на Първата световна война (1915 година), а немските шпиони предприемат насочват вниманието си  към Съединените щати преди САЩ да вземе страна във войната. Съюзниците закупили американски впрегатни животни за военна употреба, а германските агенти заразили тези животни с шап и антракс, докато били в очакване на пратката. Германците провели подобни операции в Румъния, Русия, Норвегия и Аржентина. Били направени опити да се парализира производството на зърно в Испания чрез заразяване на пшеницата с гъбички, но те не постигнали успех. Германската биологична военна програма през Първата световна война се разглежда с особен интерес от историята на медицината поради няколко причини: това е първата национална  програмата, крепяща се на научна основа, това е първият потвърден случай за употреба на биологични агенти за умишлени военни цели. Германската програма е планирала мащабна (стратегическа) биологична атака, която е насочена основно към неутрални, невоюващи страни, целеви култури, животни, но не и хора.
За разлика от японските усилия по време на Втората световна война, немската офанзивна програма за разработка на биологични оръжия никога не се реализира (те не се ползват срещу хора). Проучванията, касаещи предизвикване на експериментални инфекции при затворници били извършени предимно, за да се проучат и разработят ваксини, сулфонамидни антибиотици.
Съобщава се, че Хитлер издава заповеди, забраняващи разработка на биологични оръжия. С подкрепата на високопоставените нацистки партии обаче, германските учени започват изследвания за направата на биологични оръжия.
Полските лекари използвали разработването на ваксина и серологични тестове, демонстрирайки на историята на медицината добър пример за "биологична защита". Учените знаели, че ваксинацията с убити Proteus OX-19 ще доведе до фалшиво-положителни резултати на теста за тиф на Weil-Felix. Полските медици, инокулирани местното население с убити Proteus ОХ-19, за да се създаде псевдоепидемия от тиф. С помощта на разузнавачи германската армия избягва областите, за които изглежда, че са обхванати от тиф. Жителите на тези райони били пощадени от депортиране в концентрационни лагери.
Непотвърдена историческа информация свидетелства, че полските бойци от съпротивата, провеждали биологична война срещу нацистките окупационни сили, включително чрез използването на писма, заразени с Bacillus anthracis, които предизвикали случаи на кожен антракс сред Гестапо. Съобщавало се за случаи, при които се използвали гранати, замърсени с ботулинов токсин, предоставени от британските специални сили. Част от тях били предназначени за убийството на Райнхард Хайдрих, нацистки губернатор, командващ окупираната Чехословакия.
Заплахата от начало на биологична война преди реалното настъпване на Втората световна война кара Великобритания да се запаси с ваксини и серуми, съставяйки извънредна лабораторна система за обществено здраве. "Говежди торти", състоящи се от фураж за едър рогат добитък, замърсен с B anthracis били проектирани да се пускат от самолети в окупирана Европа. Целта била да се предизвикат епизодични огнища на антракс сред добитъка, което на свой ред ще индуцира глад. "Говеждите торти" били предназначени за стратегическо икономическо оръжие, а не за пряка причина за антракс при хората.